□本报通讯员 马宇丹 陈永楠

肿瘤靶向递药是临床上广泛应用的癌症治疗手段，但传统递药系统的肿瘤靶向效率极低，疗效有限。浙江大学化学工程与生物工程学院教授申有青带领项目团队，经过15年科研攻关，发现了肿瘤主动“索取”药物的肿瘤主动递药新机制，构建了智能递药系统，克服了“从血管出不来”和“瘤内进不去”两大瓶颈难题，显著提高了靶向治疗的疗效。团队主持完成的“高分子递药载体的构筑与功能调控研究”项目，获得国家自然科学奖二等奖。

根据小动物模型肿瘤研究，肿瘤毛细血管有众多孔隙，递药系统可以通过这些孔隙“漏”进瘤内实现富集。然而，临床实践发现，人的肿瘤血管孔隙少，递药系统难以从血管中“漏”出来继而进入肿瘤组织，同时这些递药系统也难以扩散到达瘤内深处，严重制约了药效发挥。

既然递药系统自身的“被动扩散”效果有限，那么能否转换思路，引导癌症细胞进行“主动传递”？从这个思路出发，团队首次发现了高分子触发细胞转胞运的现象，建立起肿瘤主动递药机制。原本只是被动等待的肿瘤细胞被激活了，它们不仅会主动将血液中的递药系统抓取到肿瘤组织中来，而且在自己“饱餐一顿”之后，还乐于将药物“分享”给其他肿瘤细胞。而曾经大费周章地在血液中寻找通往肿瘤组织入口的递药系统，现在可以轻轻松松地“钻”进敌军内部，并将肿瘤细胞一网打尽。由此，肿瘤靶向递药获得了变革性的疗效。

在该理论的指导下，团队利用γ-谷氨酰转肽酶在胰腺癌等肿瘤高表达的特点，设计合成了酶响应性高分子聚合物，可使得在血液中原本呈现为电中性或电负性的纳米药，在达到肿瘤之后可快速“转性”，呈现出正电性，进而完成纳米药的跨细胞快速“接力”转运。

在创新理论的基础上，团队将视野延伸到开发合适的高分子递药材料上，提出不对称单体对“正交双点击反应”的树状高分子合成新方法，简化了合成步骤，提升了产率和合成效率，并显著提高了高分子结构的精准性，为规模化生产铺平道路。据了解，利用新方法，第五代树状高分子在一天之内就可以合成。

为实现肿瘤靶向递药的疗效最大化，团队还梳理出包括血液循环、血管外渗、瘤内渗透、细胞摄取和药物释放在内的五步级联过程，并提出通过载体性质自适应将递药系统各功能进行集成和协同的原则，建立起载体性质调控方法，实现了递药系统的功能集成。

团队的创新性理论指导实现3项转化成果，其中1项已在美国、韩国开展临床试验并获得美国孤儿药授权，另外2项分别获中国、美国临床试验批件，为胰腺癌、肺癌和大肠癌等癌症的治疗提供有力支持。