□本报通讯员 吴雅兰

全球有超过3亿人受抑郁症困扰，抑郁症甚至超越了癌症和心脏病，成为全球疾病负担排名第一的病种。但人们对抑郁症的发生机制仍不甚了解，情绪和意识在大脑中如何被表征和编码仍在初期探索阶段。

浙江大学医学院胡海岚教授团队长期从事情感与社会行为的神经机制研究。近日，由胡海岚领衔的“负性情绪和社会竞争导致抑郁症的脑机制研究”项目荣获国家自然科学奖二等奖。

科学界曾发现氯胺酮在低浓度下可以在1小时内快速改善情绪。利用氯胺酮快速起效的特点，胡海岚团队直击控制抑郁表型的关键环路与分子，将目光聚焦于大脑皮层下的一个小核团——外侧缰核。他们发现，在抑郁症小鼠模型中，外侧缰核神经元的放电方式发生了显著的变化。这项研究在国际上首次建立了缰核的神经元活动与抑郁情绪的分子联系，阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制，即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电，进而解除对和奖赏相关的多巴胺神经元的过度抑制，最终产生快速抗抑郁的疗效。

然而，氯胺酮作为一种毒品，在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限，必须另寻他方。胡海岚团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明，外侧缰核的簇状放电除了依赖兴奋性递质谷氨酸受体（NMDAR），还需要神经元膜电位的超极化和低电位敏感的T型钙通道（T-VSCCs）协同发挥作用。在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs，同样产生了快速的抗抑郁效果。

继续探索，团队从分子、细胞和神经环路的层面提出了一个崭新的抑郁症发病机制。他们发现，在胶质细胞终足包裹神经元产生的狭小胞外空间内存在一个高效的钾离子缓冲体系。在负面情绪的反复刺激下，Kir4.1水平的上调导致胞外空间更多的钾离子进入到胶质细胞中，间接导致神经元膜电位下降，驱动T型钙通道和NMDA谷氨酸受体的协同打开，使神经元由单个放电进入到簇状放电模式，造成对下游奖赏中心的过度抑制，导致抑郁情绪。这一研究提示，阻断T-VSCCs或者Kir4.1通道也可能成为治疗抑郁症的有效途径。

通过这一系列工作，胡海岚团队提出了缰核簇状放电导致抑郁的新理论，改写了抑郁症核心机制上传统的抗抑郁假说，也为临床治疗提出了多个可成药的抗抑郁的新分子靶点。此外，社会竞争的成败与抑郁症的联系也非常紧密。他们巧妙设计了一个狭路相逢勇者胜的钻管测试，发现在反复胜利的过程中，来自丘脑到皮层的神经元连接的强度发生了可塑性的变化和长时程的增强，这有助于深入研究人类社会中调节的神经机制、理解相关疾病。

十数年的精耕细作，胡海岚团队将抑郁产生的机制精确定位到脑区、环路、细胞的活化方式和分子，突破了人们对于精神疾病的认知，开拓了社会竞争脑机制的新研究领域，对创新相关疾病的治疗策略具有重要意义。